M A S A R Y K O V A
U N I V E R Z I T A
PŘÍRODOVĚDECKÁ FAKULTA
Celiakie - historie, vznik a
predispozice
Bakalářská práce
ELIŠKA MUŽÍKOVA
Vedoucí práce: Mgr. Dana Fialová, Ph.D.
Ustav experimentální biologie
Obor Speciální biologie
Brno 2021
<5?r. ^ ^
C E L I A K I E - H I S T O R I E , V Z N I K A P R E D I S P O Z I C E
Bibliografický záznam
Autor:
Název práce:
Studijní program:
Studijní obor:
Vedoucí práce:
Rok:
Počet stran:
Klíčová slova:
Eliška Mužíkova
Přírodovědecká fakulta
Masarykova univerzita
Ustav experimentální biologie
Celiakie - historie, vznik a predispozice
Experimentální biologie
Speciální biologie
Mgr. Dana Fialová, Ph.D.
2021
47
Celiakie; lepek; selekční výhody; obiloviny; rozšíření; bezlepková
dieta
C E L I A K I E - H I S T O R I E , V Z N I K A P R E D I S P O Z I C E
Bibliographic record
Author: Eliška Mužíkova
Faculty of Science
Masaryk University
Department of Experimental Biology
Title of Thesis: Celiac disease - the history, the origin and predispositions
Degree Programme: Experimental biology
Field of Study:
Supervisor:
Year:
Number of Pages:
Keywords:
Special biology
Mgr. Dana Fialova, Ph.D.
2021
47
Celiac disease; gluten; selection advantages; wheat; spread; glutenfree
diet
C E L I A K I E - H I S T O R I E , V Z N I K A P R E D I S P O Z I C E
Abstrakt
Tato bakalářská práce se zabývá velice rozšířenou autoimunitní nemocí nazývanou celiakie,
která postihuje 1-2 % populace. K projevení onemocnění u jedince je potřeba genetická predispozice,
která je stará tisíce let. Zároveň musí být ve stravě přijímaný lepek, který je hlavním
spouštěčem. V první části se věnuji podstatě onemocnění. Podle posledních zjištění nemá celiakie
pouze negativní efekt na život jedince. Díky novým studiím nacházíme kladné vlivy, jako
je vyšší rezistence k bakteriálním onemocněním nebo konečný nulový efekt spolu s další chorobou,
například hemochromatózou. V dalších částech se zabývám historií onemocnění, jeho
rozšířením a dnešním metodám diagnostikování a rozšíření v populacích.
C E L I A K I E - H I S T O R I E , V Z N I K A P R E D I S P O Z I C E
Abstract
This bachelor thesis deals with a widespread autoimmune disease called celiac disease, which
affects 1-2 % of the population. A genetic predisposition that is thousands of years old is needed
to manifest the disease in an individual. At the same time, meals must contain gluten, which is
the main trigger. In the first part, I deal with the essence of the disease. According to the latest
findings, celiac disease does not only have a negative effect on an individual's life. Thanks to
new studies, we find positive effects, such as higher resistance to bacterial diseases or a final
zero effect together with another disease, for example, hemochromatosis. In the following sections,
I deal with the history of the disease, its spread, and today's methods of diagnosis and
spread in populations.
MUNI
SCI
MASARYKOVA U N I V E R Z I T A
P R Í R O D O V E D E C K Á F A K U L T A
KOTLÁŘSKÁ 2, 611 37 BRNO
IC: 00216224
QIC: CZ00216224
Z A D Á N I
B A K A L Á Ř S K É P R Á C E
A k a d e m i c k ý rok; 2 0 2 0 / 2 0 2 1
Ú s t a v : Ustav e x p e r i m e n t á l n i biologie
S t u d e n t k a : Eliška M u ž i k o v a
P r o g r a m : E x p e r i m e n t á l n i biologie
O b o r : Š p e c i á l n i biologie
S m ě r : A n t r o p o b l o l o g i e a a n t r o p o g e n e t i k a
Rediiel ústavu PŕF M U V á m v e s m y s l u S t u d i j n í h o a z k u š e b n í h o rádu M U určuje b a k a l á r s k o u práci s n á z v e m :
N á z e v p r á c e : Celiakie - historie, vznik a p r e d i s p o z t c e
N á z e v p r á c e a n g l i c k y : Celiac d i s e a s e - t h e history, t h e origin a n d predispositions
J a z y k z á v e r e č n é p r á c e : c e s t i n a
O f i c i á l n i z a d á n i :
Celiakie jako autoimunitní zánérJivé s y s t é m o v é o n e m o c n e n í , j e v y v o l á v á n o g l u t e n e m o b s a ž e n ý m v obilovinách. Vetší
r o z š í ř e n i této n e m o c i je tedy s p o j o v á n o s p ř í c h o d e m neolitické revoluce. I přes m n o h o tisíc let je toto o n e m o c n e n í
ale stále a k t u á l n í m t é m a t e m . C í l e m b a k a l á ř s k é p r á c e b u d e s h r o m á ž d i t p o z n a t k y o této n e m o c i (vcetné d i a g n o s t i k y ) ,
zaméřit s e p ř e d e v š í m n a p r e d i s p o z i c e j e h o v z n i k u v c e t n é g e n e t i c k ý c h (s v y t i p o v á n í m v h o d n ý c h l o k u s ů p r o g e n e t i c k o u
analýzu), historicky z m a p o v a t j e h o rozšíření až d o d n e š n í d o b y a pokusit s e vysvétlit j e h o stále tak v y s o k ý výskyt
v lidských p o p u l a c í c h .
V e d o u c i p r á c e : M g r D a n a Fialová. P h . D .
D a t u m z a d á n i p r á c e : 15. 10. 2 0 2 0
V B r n é d n e : 17. 2 . 2 0 2 1
Z a d á n í bylo s c h v á l e n o p r o s t ř e d n i c t v í m IS M U .
Eliška M u ž i k o v a . 9. 11 2 0 2 0
Mgr. D a n a Fialová, P h . D . , 9 . 1 1 . 2 0 2 0
R N D r Pavel Lízal. P h . D . . 10. 1 1 . 2 0 2 0
C E L I A K I E - H I S T O R I E , V Z N I K A P R E D I S P O Z I C E
Čestné prohlášení
Prohlašuji, že jsem svoji bakalářskou práci vypracovala samostatně pod vedením vedoucího
práce s využitím informačních zdrojů, které jsou v práci citovány.
V Brně 19. května 2021
Eliška Mužíkova
C E L I A K I E - H I S T O R I E , V Z N I K A P R E D I S P O Z I C E
Poděkování
Na tomto místě bych chtěla poděkovat vedoucí mé bakalářské práce Mgr. Daně Fialové Ph.D.
za milou spolupráci a ochotu při pomoci s prací.
OBSAH
Obsah
Seznam pojmů a zkratek 11
1 Úvod 12
2 Cíle práce 13
3 Celiakie 14
3.1 Genetické predispozice a molekulární metody určení 14
3.2 Lepek 17
3.3 Selekční výhody 17
3.4 Projevy onemocnění 18
3.5 Formy celiakie 19
4 Historie onemocnění 21
4.1 Obiloviny 22
4.2 Historie diagnostiky 24
4.3 Rozšíření onemocnění 24
5 Celiakie v současnosti 26
5.1 Diagnostika v současnosti 26
5.2 Bezlepková dieta 27
5.3 Rozšíření v dnešních populacích 28
6 Výběr dalších onemocnění souvisejících s lepkem 30
6.1 Alergie na lepek 30
6.2 Neceliakální glutenová senzitivita 31
6.3 Glutenová ataxie 32
6.4 Duhringova herpetiformní dermatitída 32
7 Závěr 33
Použité zdroje 35
10
SEZNAM POJMŮ A ZKRATEK
Seznam pojmů a zkratek
aDNA - ancient DNA
HLA - human leukocyte antigen
MHC - major histocompatibility complex
1 1
ÚVOD
1 Úvod
Diagnóza celiakie je stále častěji se objevujícím problémem (Friihauf etal, 2016). Následující
kapitoly se budou zabývat mimo jiné vznikem onemocnění, odhalením u jedince a rozšířením
ve světě.
Počátek onemocnění se nejspíše zrodil v době neolitické (Greco, 1997) a do oblasti dnešní
České republiky se dostal kolem roku 6 000 před naším letopočtem (Podhorský, 1993). Tehdejší
populace postupně přecházela z lovecko-sběračského typu života na úplně jiný styl
(Greco, 1997). Lidé se usadili na jednom místě, začali chovat zvířata, a hlavně pěstovat rostliny.
Díky této inovaci se mohla výrazně rozrůst lidská populace. Bohužel, jako každá novinka, měla
i stinné stránky. Jednou z nich bylo snížení denní dávky bílkovin ve stravě jedince. Tato změna
se projevovala především nižším vzrůstem. Naopak větší podíl ve stravě získaly obiloviny. Naneštěstí
se postupně rozvinulo mnoho chorob spojených s touto změnou ve stravě člověka od
alergie na lepek, přes celiakii k Duhringově herpetiformní dermatitíde (Sapone et al, 2012).
V současné době máme rozmanité možnosti diagnostiky, počínaje zjištěním hodnot specifických
protilátek (Downey et al, 2015) přes biopsii tenkého střeva (Latta, 2012) až ke genetickému
vyšetření části genomu, která podmiňuje celiakii (Wolters a Wijmenga, 2008).
Pro každého pacienta je klíčové striktní dodržování bezlepkové diety, kterou se musí řídit
celý život (Kohout, 2006). Ve dvacátém prvním století máme veliké množství možností, jak
a kde se stravovat.
V první minutách až hodinách po nedodržení stravovacího plánu se nemusí objevit potíže
(Sapone et al., 2012). Ovšem po několika hodinách obvykle nastupují prudké křeče do žaludku
následované průjmem, zácpou, nadýmáním nebo zvracením. Při dlouhodobém nedodržování
diety dochází k poškození tenkého střeva, neplodnosti a dalším závažným zdravotním problé­
mům.
Celiakie samotná nemá pouze negativní dopad na život jedince. Podle posledních studií
má mnoho pozitivních vlivů na celkové zdraví organismu (Aaron, 2011; Catassi et al, 1999;
Ferwerda et al, 2009; Galvani a Novembre, 2005), což by mohla být odpověď na otázku, proč
nemoc nevymizela selekčním tlakem (Zhernakova et al, 2010).
12
C Í L E P R Á C E
2 Cíle práce
Cílem bakalářské práce je shromáždit poznatky o této nemoci (včetně diagnostiky), zaměřit
se především na predispozice jejího vzniku včetně genetických (s vytipováním vhodných
lokusů pro genetickou analýzu), historicky zmapovat jeho rozšíření až do dnešní doby a pokusit
se vysvětlit jeho stále tak vysoký výskyt v lidských populacích.
13
CELIAKIE
3 Celiakie
Celiakie (v minulosti též nazývaná celiakální sprue) je permanentní (celoživotní), nevyléčitelné
a unikátní autoimunitní onemocnění, založené na genetických předpokladech a určitých vlivech
z prostředí (Lerner et al, 1996). Unikátnost spočívá ve skutečnosti, že známe vnější faktory,
které nemoc ovlivňují (Shan et al, 2002). Těmi jsou především konzumace lepku ve stravě
(Červenková, 2006), vyšší míra stresu v každodenním životě a složení mikroflóry (Lerner,
2015).
3.1 Genetické predispozice a molekulární metody určení
Hlavní histokompatibilní komplex (zkráceně MHC z anglického major histocompatibility complex)
je kódován geny které jsou v genomu každého obratlovce (Klein a Figueroa, 1986). Jedná
se o několik glykoproteinových komplexů, které se nacházejí na vnější straně cytoplazmatické
membrány (King et al, 2013). Hlavní funkcí celého systému je rozpoznávání tělu vlastních
částic od tělu cizích (Klein a Figueroa, 1986). MHC můžeme rozdělit do dvou tříd podle funkce,
struktury a původu prezentujících peptidů (Klein, 1986). Třída I slouží pro cytotoxické T-lymfocyty
a třídu II využívají pomocné T-lymfocyty. Celý systém se dědí mendelisticky (Howell
et al, 2013).
U člověka nazýváme M H C lidským leukocytovým antigenem (zkráceně H L A z anglického
human leukocyte antigén) (Klein, 1986). HLA je kódován dvěma velice polymorfními
oblastmi genomu (Howell et al, 2013), které jsou lehce identifikovatelné (Klein, 1986). Jako
polymorfní oblast můžeme označit každou, která obsahuje dvě nebo více alel v jednom lokusu
a zároveň je její výskyt v populaci vyšší než 1 %. U člověka se geny, které určují H L A systém,
nacházejí na krátkém raménku šestého chromozomu a řadí se k nej rozmanitějším oblastem celého
genomu (Howell et al, 2013). Jeho velikost odpovídá asi 3,6 Mb, což je 0,12 % lidského
genomu. Při transplantacích orgánů je potřebná co největší shoda v oblasti HLA, aby se minimalizovalo
riziko odmítnutí dárcovského orgánu příjemcem (Howell et al, 2013). Důležitá je
i konkrétní procentuální shoda v HLA systému dárce a příjemce.
14
CELIAKIE
Systém H L A můžeme z imunologického hlediska rozdělit na tři třídy (Klein, 1986). Třídy
HLA I a H L A II si jsou velice podobné strukturálně, geneticky i evolučně. Také obsahují mnoho
pseudogenů. Třída H L A III je nepodobná ve všech těchto kritériích.
Třídu H L A I můžeme dále dělit do podskupin A, B a C a několik dalších (Dawkins et al.,
1999). Z oblasti kódující třídu H L A I je až polovina genů bez specifické funkce. Třída H L A II
se dělí na podskupiny DR, DQ a DP, přitom celiakii podmiňuje část DQ. Poslední třída H L A
III je velice rozmanitá. Jednotlivé geny III. třídy se vyskytují i v oblastech s geny třídy I a II.
HLA DQ je buněčný receptor na povrchu antigén prezentujících buněk, které zastupují
B - lymfocyty, monocyty, makrofágy a endotelové buňky (Germain, 1994).
V případě celiakie nás zajímají především podskupiny DQA1 a DQB1, konkrétně pak
alely podmiňující HLA-DQ2 a HLA-DQ8 (Germain, 1994). Haplotyp HLA-DQ2 můžeme dále
rozdělit na častější variantu DQ2.5 a méně častou DQ2.2 (Monsuur et al, 2008) Všechny tyto
geny se nachází na šestém chromozomu genomu člověka. Až 90 % všech pacientů s celiakii
má v genomu variantu DQ2 (Wolters a Wijmenga, 2008). Pouze v malém počtu případů jsou
tito jedinci heterozygoti (Sollid a Lie, 2005). Méně častou variantou u celiaků je alela HLADQ7.5
(Bergseng et al, 2015).
Všechny alely mají rozmanité rozpětí genotypových variant. Při genetických testech jsou
zjišťovány především lokusy pro DQA1 *0201, *03XX, *05XX a pro DQB1 *02XX,
*0301/04, *0302, DRB1*03XX, *04XX, *07XX, *11XX, *12XX (Alarida et al, 2010). Pro
určení varianty HLA-DQ2 je klíčová přítomnost *0301 a *05XX, pro DQ8 pak *02XX a *0302
(Megiorni et al, 2009). Často se lokusy DQA1 *05XX a DQB1 *02XX nachází na stejném chromozomu
(Medrano et al, 2012). Tyto alely jsou základním předpokladem k propuknutí onemocnění
u jedince. To znamená, že při detekci některé z uvedených alel můžeme určit příslušný
sérologický ekvivalent H L A systému. Pokud tyto alely nejsou v genomu nalezeny, nemůže být
jedinci diagnostikována celiakie. Přítomnost genetických predispozic ale nutně neznamená rozvoj
onemocnění. K tomu je nutný další spouštěč ve stravě, jako je stres nebo lepek.
Podstatné pro celou genetickou analyzuje vytipování vhodných lokusů. Rozsáhlé genetické
sekvenování v oblasti H L A je možné provádět pomocí specializovaných PCR kitů (Monsuur
et al, 2008). Tato metoda je však nákladná a časově náročná. Příkladem mohou být PCRSSCP
(PCR-single-strand conformation polymorphism) (Carrington et al, 1992), PCR-SSP
15
CELIAKIE
(PCR-sequence specific primer kits) (Olerup a Zetterquist, 1992) PCR-SSOP (PCR and sequence
specific oligonucleotide probing) (Ronningen et al., 1991), nebo PCR-RLB (PCR-reverse
line blot) (Buyse et al, 1993). Výrazně levnější je metoda vazebné nerovnováhy, která umožňuje
zacílit výzkum na požadované varianty v H L A oblasti (Monsuur et al, 2008). Pomocí
dvojího testování vzorků Monsuur et al. (2008) prokázal, že k určení predispozic celiakie stačí
určit pouze šest specifických jednonukleotidových polymorfismů z genomu jedince, konkrétně
DQA1*0201; 0301; 0501 a 0505, respektive *0201; 0202; 0301 a 0302 pro DQB1.
Krause-Kyora et al. (2018) při detekování lepry ze vzorků aDNA (z anglického ancient
DNA) použil pro stanovení alel v oblasti HLA-DQ čipy SureSelectXt od firmy Illumina. Tento
čip je také použitelný pro detekci predispozic celiakie ze stejných lokusů. Při vyšetření dětí
z Libye na genetické predispozice celiakie byl použit kit DQ-CD Typing Plus kit od Italské
firmy Biodiagene (Alarida et al, 2010). V případě studie recentní DNA provedené na 145 italských
osobách byl použit PCR-SSP kit od firmy Dynal Biotech z Velké Británie (Megiorni et
al, 2009).
Další metodou, jak zjistit konkrétní alely H L A systému v genomu jedince je testování
pomocí speciálně navržených primerů. Přední (forward) primery, které byly využity
v případě ženy z 1. až 2. století našeho letopočtu z Toskánska jsou
5' ACTATTATTTCTCCAAGTTCTGACTTCCCT 3' pro detekci alely rs7454108,
5' AGGAAAGGAACTATCTGGGTATGGA 3' pro rs7775228 a pro rs2187668 primer
5' GTGAGGTGACACATATGAGGCAG 3' (Gasbarrini et al, 2012). Olerup et al. (1993)
popsal specifické primery pro detekci téměř všech alel H L A systému podmiňujících celiakii u
recentní D N A na vzorcích z Afriky, Ameriky a Japonska. Pro DQA1 sedm 5'-primerů a šest
3'-primerů, pro DQB1 určil po jedenácti 5'-primerů a 3'-primerů.
Následné sekvenování v oblasti H L A je možné provádět u recentní D N A i aDNA pomocí
platformy Illumina, která se řadí k metodám sekvenování nové generace. Využít lze například
čipy Illumina HiSeq 2500 (2x 125 bp) a HiSeq 4000 (2x 75 bp) (Krause-Kyora et al, 2018;
Pierini et al, 2020). Metoda sekvenování nové generace byla využita v případě sekvenování
neandrtálské populace (Taškent et al, 2017) a u Ótziho (Keller et al, 2012). V případě ženy
z Toskánska byla využita technika PCR v reálném čase (RT-PCR) (Gasbarrini et al, 2012).
16
CELIAKIE
3.2 Lepek
Lepek neboli gluten je bílkovinný komplex nacházející se v povrchovém obalu (endospermu)
obilných zrn pšenice, žita, ječmene a jejich kříženců (Gabrovská et al, 2016). Česká legislativa
označuje lepek jako směs glutaminových a prolaminových bílkovin. Obsah glutaminu se udává
mezi hodnotami 30 až 35 % (Fric et al, 2013). Právě tato část pšeničného zrna je zodpovědná
za imunitní reakci jedince s celiakií (Gabrovská et al, 2016).
Společně se škrobem se glutamin a prolin nacházejí v endospermu pšenice, žita, ječmene
a jejich kříženců (Gabrovská et al, 2016). Samotný endosperm je základem bílé mouky (Ciclitira
et al, 2005). Jeho obsah je asi z 30 % bílkovinné povahy (převážně složený z glutaminu
a prolinu) a 70 % škrobové. Právě tato směs se ukázala jako ideální pro použití u bílého pečiva.
Proliny, které jsou hlavní peptidovou složkou pšeničného zrna, se dále dělí na dvě skupiny
(Gabrovská et al, 2016). První z nich jsou gliadiny, které se rozpouští v 70% etanolu. Druhou
frakcí jsou nerozpustné gluteiny. Aminokyseliny tvoří peptidy, které jsou základem těchto dvou
složek zrna. Aminokyseliny může imunitní systém vnímavějšího člověka rozpoznat jako cizí
a na základě tohoto podnětu vyvolá imunitní reakci. Podle genetického profilu jedince se reakce
projeví například jako alergie nebo třeba právě celiakie. V případě žita je hlavní peptidovou
frakcí sekalin a u ječmene hordein (Gujral et al, 2012).
Z výsledků provedených Catassi et al. (2010) vyplývá, že průměrný obyvatel Evropy konzumuje
asi 10-20 g lepku denně. Přitom část populace se pohybuj e nad hranicí 50 g lepku každý
den.
3.3 Selekční výhody
Studie v posledních letech ukazují, že by celiakie mohla mít určité selekční výhody, a díky
tomu z populace nevymizela. Hemochromatóza je onemocnění, které způsobuje hromadění železa
v těle (Aaron, 2011). Současné onemocnění celiakií by mohlo vést ke stabilizaci hladiny
tohoto prvku v krvi, a tím ke snazšímu vyrovnání se s nemocemi. K této hypotéze přispívá
i fakt, že prevalence (neboli rozšíření) obou onemocnění je v jednotlivých částech Evropy
shodná (Aaron, 2011).
17
CELIAKIE
Na základě porovnání genomů Evropanů a obyvatel Západní Sahary vyšlo najevo, že na
určité geny podmiňující celiakii pravděpodobně působí pozitivní selekční tlak (Zhernakova et
al, 2010). Pokud působí tento jev, četnost daných genů se v populaci rapidně zvyšuje. V případě
celiakie přínos pravděpodobně spočívá mimo jiné ve vyšší obranyschopnosti vůči odolným
bakteriálním kmenům (Ferwerda et al, 2009).
Další studie naznačují, že určité bakterie a viry by mohly chránit před propuknutím autoimunitních
onemocnění jako je celiakie (Lerner, 2015). V případě některých člověku cizorodých
organismů je vliv nejasný. Například u hepatitídy C, viru Epstein-Barrové, adenoviru
a enteroviru některé studie ukazují, že tato virová onemocnění přispívají k rozvoji celiakie (Plot
a Amital, 2009), jiné studie na stejných patogenech ukazují opačný trend (Lawler et al, 1994).
V posledních letech se zdá, že některé geny podmiňující celiakii by mohly pocházet od
našich neandrtálských předků (Taškent etal, 2017). Bylo zjištěno, že tyto geny mohou mít vliv
na antropometrické znaky a metabolické dráhy. Varianty této části genomu jsou také spojovány
s imunitou k HIV a k moru (Galvani a Novembre, 2005).
3.4 Projevy onemocnění
Celiakie se může projevit v jakémkoli věku (Červenková, 2006). Nej častější nástup pozorujeme
mezi prvním a druhým rokem věku dítěte nebo mezi čtyřicátým a padesátým rokem u dospě­
lých.
U dětí je nástup spojen s počátkem konzumace lepkových potravin jako jsou například
rohlíky a těstoviny (Červenková, 2006). Mezi typické příznaky patří nafouklé břicho, apatie,
anémie, časté průjmy a s nimi spojený úbytek hmotnosti či celkové neprospívání dítěte. V některých
případech se může výrazně zpozdit růst a vývoj jedince. Taktéž pozorujeme bledou
a suchou kůži a nižší hladinu železa v těle. V období puberty se může u dívek posunovat věk
menarche (první menstruace) do výrazně pozdějšího věku (Rujner, 1999). Díky výrazným příznaků
přichází odhalení onemocnění brzy a bezlepková dieta se stává rychle účinnou (Červenková,
2006). Pokud celiakie není léčena, může docházet k vážnému poškození sliznice tenkého
střeva a k celkovému kolapsu organismu.
18
CELIAKIE
Při diagnostice dospělých se nejčastěji jedná o odhalení tiché formy celiakie (Červenková,
2006). V těchto případech již nedochází k typickému nafouknutí břicha.
K propuknutí onemocnění je bezpodmínečně nutné přijímat lepek ve stravě (Červenková,
2006). Další faktory nám bohužel nejsou přesně známé. U žen má patrně vliv změna hladiny
hormonů v těle během těhotenství a menopauzy. Dále mohou mít vliv střevní infekce (Lerner,
2015) a silný dlouhodobý stres (Červenková, 2006). Známky stresu můžeme pozorovat i na
kosterním materiálu, například v podobě cribra orbitalia (pórovitá struktura na stropu očnice)
nebo lineární hypoplazie skloviny (Allmäe a Limbo, 2010). Tyto změny byly pozorovány na
kosterním materiálů ženy z Toskánska, která žila zřejmě na přelomu prvního a druhého století
našeho letopočtu (Gasbarrini et al, 2012).
V roce 2001 vyšla studie, podle které má celiakie vliv na porodní hmotnost novorozenců
(Ludvigsson a Ludvigsson, 2001). Léčená i neléčená celiakie u matky nebo otce zkracuje celkovou
dobu těhotenství a tím snižuje porodní hmotnost.
Na rozvoj celiakie by mohl mít vliv typ porodu (Decker et al, 2011). Pokud se dítě narodí
císařským řezem, má jiný povrch mukózy střev a tím vyšší předpoklady k rozvoji onemocnění.
Podobný vliv by mohlo mít i rané užívání antibiotik (Kemppainen et al, 2017) a brzké střevní
infekce (Beyerlein et al, 2017).
3.5 Formy celiakie
Základní dělení forem celiakie je na klasickou, neklasickou, tichou, latentní a potenciální
(Friihauf et al, 2016). Ve všech případech je vždy celiakie diagnostikována stejnými testy.
Klasická neboli symptomatická forma celiakie se projevuje typickými příznaky (Friihauf
et al, 2016). U dětí je přítomen průjem, celkové nechutenství a s tím spojený úbytek tělesné
hmotnosti jedince. V některých případech se mohou dostavit poruchy růstu a opožděný nástup
puberty. Prvotním impulzem pro vyšetření jedince na celiakii jsou zjevné střevní problémy
(Friihauf et al, 2016). Klasická forma celiakie je průměrně diagnostikována v 19 letech u homozygotních
jedinců, respektive ve 33 letech věku jedince v případě heterozygotních pacientů
(Mustalahti et al, 2002).
19
CELIAKIE
Neklasická forma celiakie se vyznačuje mimostřevními projevy (Friihauf et al, 2016).
U nemocného často pozorujeme osteoporózu (Di Stefano et al, 2013) a nízký růst (Friihauf et
al, 2016), kožní a slizniční projevy, anémii a pozdní menarché. U dospělých můžeme pozorovat
spontánní potraty, neplodnost, neuropatologické projevy nebo deprese. Dále se může neklasická
celiakie projevovat celou řadou patologických stavů jako například zvýšenými jaterními
enzymy, hubnutí bez zjevných příznaků a vysokou únavou.
Tichá celiakie se vyznačuje nevýraznými symptomy (Friihauf etal, 2016). Kvůli mírným
projevům se často ocitá na prahu klinické detekce. Z výsledků studie provedené na 28 rodinách
vyplývá, že průměrný věk diagnostikování celiakie v tiché formě přichází mezi 30 lety věku
pro homozygotní jedince a 38 lety pro heterozygotní jedince (Mustalahti et al, 2002). Pro porovnání,
klasická forma celiakie je diagnostikována v 19 letech, v případě heterozygotního jedince
ve 33 letech. Podle Farrého et al (1999) se tichá forma celiakie často vyskytuje u příbuzných
jedinců s již diagnostikovanými pacienty.
Dalším typem je velice vzácná, takzvaná latentní forma (Troncone et al., 1996). V tomto
případě nalezneme dané protilátky v krvi, ale biopsie sliznice tenkého střeva onemocnění nepotvrzuje.
Většinou j e tato forma bezpříznaková. Studie na 19 pacientech z Itálie však dokázala,
že se latentní forma může změnit na klasickou celiakii. Z tohoto důvodu by u určité skupiny
jedinců mělo probíhat vyšetření na celiakii vícekrát než pouze jednou za život. (Troncone et
al, 1996).
Troncone et al. (1995) uvádí ještě takzvanou potenciální formu celiakie. Tito jedinci mají
v jednu chvíli biopsii střeva v pořádku, ale při dalším vyšetření je poškozená. U takovýchto
jedinců je veliký potenciál k propuknutí klasické formy celiakie.
20
HISTORIE ONEMOCNĚNÍ
4 Historie onemocnění
Před sto tisíci lety, když se objevil člověk moderního typu, stravoval se sběrem plodin a lovem
zvěře (Greco, 1997). Asi před deseti tisíci lety tyto zdroje přestaly stačit k uživení všech osob
v populaci a člověk musel začít pěstovat rostliny a chovat zvířata. Nedílnou součástí bylo také
uskladnění všech získaných potravin. Postupně začaly tát ledovce a životní prostor člověka se
mohl rozšířit (Greco, 1997).
Se zásadní změnou ve stravě se začaly objevovat zažívací problémy některých členů populace
(Greco, 1997). Podle dosavadních zjištění se zemědělství zrodilo v takzvaném Úrodném
půlměsíci. Ten leží v jihovýchodní Asii, konkrétně na území dnešního Turecka, Palestiny, Libanonu
a severní části Iráku. Dodnes v těchto zemích existuje veliká variabilita v pěstovaných
obilovinách. Během několika tisíc let se obiloviny staly nedílnou součástí stravy (Gabrovská et
al, 2016).
Z výsledků studie neandrtálců jasně vyplynulo, že již jejich populace měly v genomu alely
podmiňující celiakii (konkrétně rsl3098911, rsl3096142 a rs6441961) (Taškent et al, 2017).
Tyto geny se později pravděpodobně přenesly na člověka moderního typu. Z pozdějšího sekvenování
genomu Ótziho vyšlo najevo, že byl heterozygotní v oblasti podmiňující celiakii, konkrétně
jeho genom obsahoval alelu rs3184504 (Sams a Hawks, 2013). Tyto nálezy jsou jasným
důkazem, že genetické předpoklady onemocnění nejsou evoluční novinkou a vyskytovaly se
u rodu Horno ještě před počátkem neolitu.
První psané záznamy o celiakii pocházejí z 1. až 2. století našeho letopočtu (Adams, 1856).
Poznámky si tehdy dělal starořecký lékař Aretaeus z Kappadokie. Popsal bledé osoby s průjmy
a náhlým úbytkem váhy. Zároveň si povšiml faktu, že se jedná o reakci na určitá jídla. Roku
1856 přeložil Adams dílo do angličtiny a nazval tyto osoby celiaky (Paveley, 1988).
V roce 2008 v jihozápadním Toskánsku objevil tým vědců kostru mladé ženy z prvního
století našeho letopočtu (Gasbarrini et al, 2012). V době úmrtí byla velice drobná, její kostra
vykazovala známky osteoporózy a stresových faktorů (konkrétně cribra orbitalia a lineární hypoplazie
zubní skloviny). Příčinou úmrtí byla pravděpodobně podvýživa. Na základě poškození
kostry se vědci domnívali, že by mohla trpět celiakii. Pomocí genetického vyšetření aDNA ženy
2 1
HISTORIE ONEMOCNĚNÍ
bylo zjištěno, že její genotyp byl homozygotní ve variantě HLA-DQ2.5 (Gasbarrini et al,
2012). Tato varianta představuje vysoké riziko onemocnění celiakií, ale není jisté, že jedinec
opravdu onemocní. Při následném studiu zubního kamene oné ženy o několik let později byla
nalezena pylová zrna a fragmenty ječmene, pšenice a ovsa (Gismondi et al, 2020). Tento nález
dokazuje, že alespoň jednou za svůj život konzumovala pokrm obsahující obiloviny. Díky určení
typu genu HLA, nálezu v zubním kameni a změnách na kosterních pozůstatcích můžeme
prohlásit, že pravděpodobně trpěla a zemřela s celiakií (Gasbarrini et al, 2012).
4.1 Obiloviny
Obiloviny jsou základní složkou stravy lidské populace již několik tisíc let (Gabrovská et al,
2016). První divoké druhy obilovin byly geneticky diploidní (nesly dvě sady chromozomů)
(Greco, 1997). Obvykle se v klasu nacházelo pouze pár zrn, a proto se jejich sběr nevyplatil
(Furon, 1958). Postupem času se nej rozšířenější obilovinou stala pšenice (Gabrovská et al,
2016). V dnešní době je základem stravy asi 30 % světové populace.
Svůj původ má pšenice patrně v oblasti Úrodného půlměsíce (Gabrovská et al, 2016).
Z historických nálezů víme, že byla v této oblasti hojně pěstovaná už asi před 10 000 lety (Nesbitt
a Samuel, 1996). Nejprve se rozšířila pšenice j ednozrnka {Triticum monococcum L.) a pšenice
dvouzrnka {Triticum dicoccum Schrank.) (Gabrovská et al, 2016). Asi o dva tisíce let
později nacházíme stopy pšenice seté (Triticum aestivum L.) a pšenice špaldy (Triticum spelta
L). Pro nejvyšší výnosy je dnes převážně pěstována geneticky modifikovaná pšenice setá. Používá
se jako základní surovina na výrobu pečiva, baget, croissantů, pizzy nebo pravých těstovin.
Celkový obsah vlákniny se u pšenice průměrně pohybuje v rozmezí 10-13 %, z toho je asi
1-2 % rozpustné vlákniny a zbylých 10 % vlákniny nerozpustné. Obrázek 1 ukazuje schématické
složení pšeničné mouky (Lindfors et al, 2019).
22
HISTORIE ONEMOCNĚNÍ
I pšeničná mouka 1
I
4 4 V " \
^ proteiny 10-15 % ^ škrob 70 % ^ ^ voda 10-15 % ^ lipidy 1-2% ^
i s v
f lepek 90% ^ globulin |j ^ albumin J
^ gliadin 50 % ^) ^ glutein 50 %
Obrázek 1: Složení pšeničné mouky. Žluté a oranžové pozadí mají složky závadné pro
jedince citlivé na lepek (Lindfors et al, 2019; upraveno)
Relativně mladou odrůdou obilovin je žito seté (Secale cereale) (Behre, 1992). Cíleně je
tento druh pěstován přibližně od roku 1 000 našeho letopočtu především ve vyšších nadmořských
výškách díky jeho odolnosti (Gabrovská et al, 2016). Mezi hlavní přednosti patří mrazuvzdornost
a snášenlivost kyselých půd. Předpokládá se, že rostlo jako plevel v pšeničných
polích, ale při pěstování ve vyšších nadmořských výškách převládlo nad původně pěstovanou
obilovinou (Behre, 1992). Od poloviny minulého století je žito hlavní chlebovou obilovinou.
Obsah vlákniny v klasu je asi 15-17 %, z tohoto množství zastává asi 3-4 % vláknina rozpustná
ve vodě (Gabrovská et al, 2016).
Ječmen setý (Hordeum vulgare) patří spolu s pšenicí k nej starším obilovinám (Greco,
1997). Stopy po jeho zrnech byly nalezeny na několika místech Úrodného půlměsíce (Diamond
1998; Zohary a Hopf, 1993). Díky své haploidnosti má předpoklad k vyšší mutační rychlosti
a tím k rychlejšímu přizpůsobení se okolním podmínkám.
Pro člověka alergického (či intolerantního) na lepekj sou nevhodné také všechny upravené
formy výše popsaných obilovin jako je pečivo, strouhanka, těstoviny, knedlíky, kroupy a cukrářské
výrobky (Červenková, 2006).
23
HISTORIE ONEMOCNĚNÍ
4.2 Historie diagnostiky
První jasný popis celiakie napsal Samuel Gee (Down a Walker-Smith, 1974). Ve své přednášce
Gee roku 1887 upozornil na bledé a slabé pacienty s bolestmi střev. Poukázal také na fakt, že
mohou být lehce přehlédnuti po odeznění příznaků. Domníval se, že jedinou léčbou je přísná
dieta.
Během svého života provedl Gee přes 600 pitev (Down a Walker-Smith, 1974). Na základě
nich zjistil, že člověk s celiakií nemá žádné patologické nálezy na žaludku ani jiných
orgánech zažívacího traktu. Naopak si povšiml atrofie krypt v tenkém střevě, o které řekl, že je
většinou nebo vždy přítomná (Gibbons, 1889).
V roce 1954 získal anglický lékař John Paulley vzorky střevních sliznic pacientů s celiakií
při operacích břicha (Paulley, 1954). Pomocí nich byl schopný detailně popsat změny probíhající
za života člověka v tenkém střevě. O pouhé dva roky později začala získávat vzorky střevní
sliznice Margo Shinerová šetrněji orální cestou (Marks a Shuster, 1970).
Roku 1957 vynalezl americký lékař William Holmes Crosby ml. takzvanou Crosbyho
kapsli (Crosby a Kugler, 1957). Ta byla připojena k dlouhé trubici, kterou lékař pacientovi podával
ústy. Ve chvíli, kdy se trubice dostala na požadované místo, odřízla kousek střevní sliznice
a nasála ho. Ten se poté vyndal z kapsle mimo tělo pacienta.
V roce 1989 objevil imunolog Ludvig Sollid genetické predispozice celiakie (Sollid et al,
1989). Díky této skutečnosti vyvinul test na základě genetických predispozic, konkrétně na přítomnosti
alel HLA-DQ2 a HLA-DQ8. Tento test je využíván dodnes.
4.3 Rozšíření onemocnění
Ještě před několika tisíci lety se celiakie v historických populacích patrně téměř nevyskytovala
(Greco, 1997). Jedinci sice měli genetické předpoklady k propuknutí onemocnění, ale chyběl
jim ve stravě potřebný spouštěč, kterým je hlavně lepek přijímaný z endospermu obilovin
(Gabrovská et al, 2016). Jeho větší příjem úzce koreluje s výrazně vyšším rozšířením onemoc­
nění.
24
HISTORIE ONEMOCNĚNÍ
Podle Greca (1997) bylo ještě v padesátých letech dvacátého století nej častější příčinou
úmrtí kojenců akutní průjmové onemocnění. S touto diagnózou zemřelo asi patnáct dětí z jednoho
tisíce. V sedmdesátých letech na předměstí Neapole umíralo asi 25 % novorozenců s tímto
onemocněním. Převážná většina byla způsobena v obou případech právě intolerancí lepku spojenou
s celiakií.
Vysoká úmrtnost dětí by mohla patrně souviset s kratším kojením po porodu (Greco et al,
1985). Mateřské mléko obsahuje mimo jiné protilátky, které kojenci pomáhají vyrovnat se
s procesy probíhajícími ve střevě postiženém celiakií (Plot a Amital, 2009). Navíc se díky kojení
mohla prodloužit doba od narození dítěte po zavedení lepku do stravy (Greco et al, 1985).
Ze studií provedených na více než 20 tisících osobách v roce 1974 v Marylandu (USA)
vyplývá, že četnost celiakie byla asi 0,21 % (Catassi et al, 2010). Při opakování testů na stejné
populaci o patnáct let později bylo diagnostikováno asi 0,45 % pacientů s celiakií.
Celkový podíl jedinců s celiakií v historických populacích můžeme pouze odhadovat.
Zvýše uvedených informací vyplývá, že se podíl celiaků v populaci zvyšuje (Catassi et al,
2010; Latta, 2012). Nemůžeme ovšem pouze přizpůsobit počet diagnostikovaných pacientů
s celiakií tehdejší velikosti celkové populace. Tyto odhady mohou být ovlivněny vyšší úmrtností
celiaků v předreprodukčním období (daný jedinec zemřel před předáním své genetické
informace potomkům) (Greco, 1997). Podle Frúhaufa et al. (2016) je možné, že se prevalence
celiakie zvyšuje mimo jiné díky lepším znalostem a kvalitnějším diagnostickým testům.
25
CELIAKIE V SOUČASNOSTI
5 Celiakie v současnosti
Na rozdíl od 80. let 20. století dnes již víme, že četnost celiakie je daleko vyšší (Latta, 2012).
Důležité je zjištění, že u žen se onemocnění vyskytuje až dvakrát častěji než u mužů (Prokopová,
2008). U príbuzných prvního stupně je výskyt 8-18 %, případě jednovaječných dvojčat
až 70 %.
5.1 Diagnostika v současnosti
V prvním krokuje provedeno sérologické vyšetření IgA protilátek, následuje biopsie tenkého
střeva (Latta, 2012). Při pozitivním nálezu z biopsie následuje diferenciální diagnostika a genetické
vyšetření. Veškeré testy je vhodné provést u příbuzných prvního stupně osob s prokázanou
celiakií.
Prokázání celiakie pomocí sérologického testování je nejjednodušší metodou (Downey et
al, 2015). Provádí se u jedinců s klinickými příznaky, jako jsou dlouhotrvající a nevysvětlitelné
gastrointestinální potíže, zpomalení růstu a hubnutí u dětí, nadměrná únava, nedostatek železa
a vitamínů. Podnětem k vyšetření také bývají diagnózy diabetu, štítné žlázy, syndromu dráždivého
tračníku, Downův a Turnérův syndrom. Pozorována je celková hladina protilátek IgA
a IgA transglutaminázy v krvi. Pokud jsou hodnoty IgA transglutaminázy nízké, je vhodné testovat
ještě IgA endomysiální protilátky. Endymysin je tkáňový protein, nacházející se mezi
myofibrilami hladkého svalstva, který je velice spolehlivým ukazatel celiakie (Downey et al,
2015).
Při pozitivním nálezu protilátek v krvi následuje vyšetření pomocí biopsie tenkého střeva
(Latta, 2012). Endoskopie horní částí trávicí trubice je provedena především kvůli odběru
vzorku sliznice duodena pro histologické vyšetření. Již při samotné biopsii mohou být patrné
změny jako redukce počtu a výšky klků, vroubkování řas nebo zvýraznění cévního řečiště (Oxetenko
et al, 2002) (tento jev je patrný na obrázku 2; Lebwohl et al, 2015). Hodnocení histologického
preparátu probíhá pomocí Marshovy klasifikace (Marsh, 1992). Marsh rozlišil fáze na
26
CELIAKIE V SOUČASNOSTI
předinfiltrativní, s infiltrací lamina propria lymfocyty, s hyperplazií krypt a fázi slizniční atro-
fie.
Obrázek 2: Porovnání sliznice duodena zdravého jedince (a) ajedince s rozvinutou celiakií
(b) (Lebwohl et al, 2015).
Při genetickém vyšetření je z celého genomu jedince pro celiakii důležitý typ genů H L A
II. třídy, konkrétně alel HLA-DQ2 a HLA-DQ8 (Wolters a Wijmenga, 2008). Alely v těchto
oblastech jsou základním předpokladem pro rozvoj onemocnění v jakémkoli věku. Pokud daný
jedinec má v genomu alespoň jednu z variant, celiakie se u něho může rozvinout.
Posledním krokem k plné jistotě diagnózy celiakie je zlepšení stavu pacienta po dodržování
bezlepkové diety (Latta, 2012).
5.2 Bezlepková dieta
Jedinou možností, jak ulevit pacientovi po zdravotní stránce je bezlepková dieta (Gabrovská et
al, 2016). Ta musí být striktně dodržována po celý život.
Vhodnými potravinami jsou především přirozeně bezlepkové (Gabrovská et al, 2016).
Těmi jsou například rýže, brambory, kukuřice, pohanka, proso, sója, amarant, jáhly, luštěniny,
zelenina, ovoce, mléčné výrobky a vejce. Důležitý je příjem železa například z masa (Gabrovská
et al, 2016).
27
CELIAKIE V SOUČASNOSTI
Oves bývá často využíván jako náhrada při bezlepkové dietě (Rysová et al., 2019). Obsahuje
vysoké množství vlákniny, proteinů, lipidů, vitamínů a minerálů. Ze studie provedené
v České republice v roce 2019 vyšlo najevo, že až 71 % ovesných potravin je kontaminováno
lepkem. Ty nejsou v žádném případě vhodné pro bezlepkovou dietu.
U pacienta s celiakií je potřeba bedlivě dohlížet na veškeré pokrmy (Gabrovská et al,
2016). I malá dávka lepku může jedinci velice přitížit. Při dodržování nastaveného jídelníčku
se obnovuje sliznice duodena, stabilizují se hladiny vitamínů. Minerálních látek a dalších prvků
v organismu a nedochází k dalším poškozením.
Velice důležité je včasné zavedení bezlepkové diety. Z výsledků studie provedené v roce
2009 na 90 dětech v Srbsku jasně vyplynulo, že děti s diagnózou celiakie, u kterých byla dieta
vhodně aplikována již od věku 1-3 let v dalším vývoji prospívali stejně jako děti zdravé (Radlovič
et al, 2009).
5.3 Rozšíření v dnešních populacích
Četnost celiakie je vyšší, než se lidé v minulosti domnívali. V České republice je její zastoupení
(neboli prevalence) asi 1:200-250 (jeden nemocný připadá na 200 až 250 zdravých
jedinců) (Červenková 2006; Kohout, 2006). Z toho vyplývá, že v roce 2006 bylo na našem
území postiženo asi 40-50 tisíc osob. Diagnostikována a sledována je pouhá desetina všech
potencionálních případů (Kohout, 2006). Tyto hodnoty vycházejí z dat získaných na přelomu
tisíciletí v několika zemích Evropské unie a severní Afriky. V celém souboru se četnost celiakie
pohybovala mezi 1:70 a 1:550. V roce 2008 byl odhad prevalence celiakie pro západní země
1:100 (Prokopová, 2008). U příbuzných prvního stupně je výskyt 8-18 %, případě jednovaječných
dvojčat dokonce až 70 %. V poslední době se ukázalo, že prevalence celiakie se celosvětově
zvyšuje o jednotky procent za rok (Frúhauf et al, 2016). Na základě výše popsané prevalence
je odhadovaný počet celiaků v roce 2021 v České republice mezi 42 800 až 53 500 na
10 700 000 obyvatel.
Při vyšetření 17 tisíc italských středoškoláků vyšla pozitivní diagnóza celiakie u jednoho
ze 184 studentů (Červenková, 2006).
28
CELIAKIE V SOUČASNOSTI
Podle výsledku studie 16 děti ze Západní Sahary v roce 1998 bylo prokázáno, že podíl
celiaků v tamní populaci je 5-6 % (Catassi et al, 1999). Catassi et al. (1999) se domnívá, že
komplikace spojené s celiakií by mohly být pro organismus méně problematické než ty způsobené
podvýživou z nedostatku potravy. I přes vysoký výskyt celiakie se u dětí z této oblasti
nevyskytuje vyšší mortalita.
Z porovnání studií provedených na 275 818 jedincích z celého světa byla diagnostikována
celiakie u 1,4 % osob pomocí diagnózy protilátek v krvi (Singh et al, 2018). Při dalším potvrzení
biopsií střev vyšla celková pozitivita pacientů 0,7 % (138 792 jedinců). Studie byly provedeny
v Evropě (49 studií), Asii (20 studií), Jižní Americe (11 studií), Severní Americe (7 studií),
Africe (7 studií) a Oceánii (2 studie). V Evropě a Oceánii je prevalence 0,8 %. V Asii se pohybuje
kolem hodnoty 0,6 %. Severní Amerika a Afrika mají prevalenci shodnou na 0,5 %. Nejnižší
hodnota prevalence byla zjištěna u obyvatel Jižní Ameriky, ato 0,4 % (Singh etal, 2018).
Z těchto údajů vidíme, že mezi populacemi jednotlivých kontinentů existují statisticky významné
rozdíly. Prevalence onemocnění v jednotlivých zemích světa je rozdělena do pěti percentilových
skupin na obrázku 3.
Obrázek 3: Světová prevalence celiakie rozdělené do pěti kategorií podle percentilového
zastoupení (Singh et al, 2018; upraveno).
29
VÝBĚR DALŠÍCH ONEMOCNĚNÍ SOUVISEJÍCÍCH S LEPKEM
6 Výběr dalších onemocnění souvisejících s lepkem
Základní rozdělení nemocí souvisejících s lepkem je na autoimunitní, alergická a neautoimunitní
a nealergická (Sapone et al, 2012) (schématicky znázorněno na obrázku 4). Shodně
u všech onemocnění je jedinou možností, jak pacientovi ulevit, striktní bezlepková dieta
(Gabrovská et al, 2016).
r
alergické
Duliringova
herpetifonnni
dermatitída
klasická
r \
potenciální
( ' >
neautoimunitn
a
nealergická
r r \alergie glutenová
na lepek senzitivita
J ^. )
r s r ~\ r >
respirační potravinová kontaktní
V. J ^ J
Obrázek 4: Rozdělení onemocnění spojených s lepkem (Sapone et al, 2012; upraveno).
6.1 Alergie na lepek
Alergie na lepek je definována jako nežádoucí imunologická reakce na proteiny obsažené
zejména v pšeničném zrnu (Sapone et al, 2012). Tento typ alergie můžeme rozdělit podle typu
dráždění na potravinovou, kožní a respirační.
Hlavní roli v projevu alergie hrají IgE protilátky imunitního systému každého jedince (Sapone
et al, 2012). Způsobují rychlou a přecitlivělou reakci organismu na daný podnět. Alergie
spojené s pozitivním nálezem IgE protilátek jsou založeny na ztrátě celistvosti klíčových částí
imunitního systému (Anvari et al, 2018).
30
VÝBĚR DALŠÍCH ONEMOCNĚNÍ SOUVISEJÍCÍCH S LEPKEM
Při potravinové alergii se nežádoucí imunitní reakce spouští minuty až hodiny po pozření
jídla obsahující lepek (Sapone etal, 2012). Typickými projevy jsou křeče, bolesti břicha, průjem
a s ním spojené odvodnění organismu.
Kožní alergie reaguje na jakýkoli přímý kontakt pokožky s lepkem (Sapone et al, 2012).
Daný jedinec mnohdy může lepek konzumovat v potravě.
Respirační alergie může podnítit mnoho problémů v dýchacích cestách (Sapone et al,
2012). Typickým příkladem je senná rýma nebo alergie na prach. V případě prudších reakcí
může docházet k natékání sliznic a obtížnému dýchání.
Při výrazně silné alergii na daný podnět může docházet až k takzvanému anafylaktickému
šoku (Boyce et al, 2010). Tento stav je charakteristický roztažením cév a zrychlením srdeční
činnosti. Bez rychlé pomoci jedinec může upadnout do bezvědomí.
Z výsledků studie Óstbloma et al. (2008) vyplývá, že ve věku 4 let bylo až 12 % dětí
hypersenzitivních na lepek. Nej častějšími příznaky byl ekzém, zvracení, kopřivka, otoky a svědění
obličeje.
Diagnóza se provádí nejčastěji kožními testy (Boyce et al, 2010; Sapone et al, 2012).
Jedinci se na kůži nanesou jednotlivé alergeny na předloktí (pro každý alergen jedna kapka)
a zaznačí se umístění kapek roztoků. Po uplynutí doby testu se pozorují změny ve zbarvení
předloktí probanda. Pokud se pod některým z alergenů vytvoří červená skvrna značí alergickou
reakci na daný roztok, a tudíž i na daný alergen.
6.2 Neceliakální glutenová senzitivita
Nedávno popsanou nemocí je neceliakální glutenová senzitivita (Kaminuma etal, 2010). Jedná
se o onemocnění rozdílné od obou předchozích. Víme, že podstata není autoimunitní ani alergická
(Sapone et al, 2012). Výrazný rozdíl nalezneme ve střevě jedince, které je nepoškozené
(Kaminuma et al, 2010). V případě, že jedinci byla vyloučena celiakie i alergie na lepek, je mu
diagnostikováno toto onemocnění (Sapone et al, 2012).
Příznaky mohou být shodné s příznaky dříve popsaných nemocí (Sapone et al, 2012).
Dále se mohou vyskytovat změny v chování jedince, bolest kloubů a svalů, svalové křeče
31
VÝBĚR DALŠÍCH ONEMOCNĚNÍ SOUVISEJÍCÍCH S LEPKEM
a necitlivost nohou. U části pacientů se projevila chronická únava a výrazné hubnutí. Při dodržování
bezlepkové diety příznaky vymizí. Po opětovném zavedení lepku do stravy se mohou
vrátit.
Během let 2004 až 2010 bylo v Centru pro celiakální výzkum (University of Maryland,
USA) zkoumáno 5896 pacientů s příznaky celiakie (Sapone et al, 2012). Neceliakální glutenová
senzitivita byla prokázána u necelých šesti procent osob.
6.3 Glutenová ataxie
Glutenová ataxie patří mezi autoimunitní choroby spojené s lepkem (Sapone et al, 2012), která
postihuje především mozeček (Gabrovská et al, 2016). K propuknutí nemoci je nutné, aby daný
jedinec přijímal lepek v potravě. Vzhledem k místu působení nemoci se u postiženého vyskytují
poruchy koordinace chůze a dalších pohybů.
Ze studie provedené na 800 pacientech bylo prokázáno, že 23 % osob postižených glutenovou
ataxií trpí také senzitivitou ke glutenu (Sapone et al., 2012). Jiná studie provedená v
Královské Hallamshirské nemocnici v oblasti Sheffield v Anglii v rozmezí let 1994 až 1998
identifikovala u 28 pacientů glutenovou ataxii bez jakýchkoli predispozic (Hadjivassiliou et al.,
1998). V jedenácti případech bylo identifikováno poškození duodena jako u celiakie.
6.4 Duhringova herpetiformní dermatitída
Duhringova herpetiformní dermatitída byla popsána Louisem Duhringem v roce 1884
(Duhring, 1884). Pravděpodobně se jedná o kožní formu celiakie, projevující se vznikem puchýřků
v kolenních a loketních oblastech (Gabrovská et al, 2016), nebo svědivou vyrážkou na
hýždích (Van der Meer, 1969). V některých případech mohou být pacientovi nasazeny léky.
Stejně jako u běžné celiakie dochází k postižení duodena, ale pouze ostrůvkovitě (Gabrovská
et al, 2016). Díky jeho částečnému fungování nemusí pacient v prvotních fázích pozorovat
žádné klinické příznaky nemoci.
V letech 1970 až 2009 proběhlo ve Finsku diagnostikování Duhringovy herpetiformní dermatitídy
(Salmi et al, 2011). Počet diagnostikovaných pacientů byl asi 0,1 %.
32
ZÁVĚR
7 Závěr
Celiakie jako permanentní autoimunitní onemocnění (Lerner et al, 1996) přináší do života jedince
mnoho změn. Původ má patrně se vznikem zemědělství v oblasti Úrodného půlměsíce
(Greco, 1997) a do oblasti Cech se dostala asi před osmi tisíci lety spolu s neolitickými zemědělci.
Od té doby se prevalence patrně stále zvyšuje (Friihauf et al, 2016). V současné době je
výskyt v Evropě asi 1:200-250 (Červenková 2006; Kohout, 2006).
Onemocnění je podmíněno určitými typy genů v oblasti pro HLA, konkrétně HLA-DQ2
a HLA-DQ8 (Fasano a Catassi, 2001). Aby mohla celiakie propuknout, musí jedinec přijímat
lepek z endospermu obilovin ve stavě (Červenková, 2006). Dalšími spouštěcí mohou být stres
(Červenková, 2006), léčba antibiotiky v nízkém věku (Kemppainen et al, 2017) a rané střevní
infekce (Beyerlein et al, 2017). Vliv by patrně mohl mít i typ porodu (Decker et al, 2011).
Typickými příznaky u dětí jsou nafouklé břicho (Červenková, 2006), průjmy a hubnutí,
bledost kůže, nízké množství železa v těle (Downey etal, 2015) a později v dospívání opoždění
menarché (Rujner, 1999). U dospělých pozorujeme navíc problémy s plodností a časté potraty.
Zvenčí neviditelným, ale podstatným problémem je atrofie klků duodena u pacientů všech věkových
skupin (Oxetenko et al, 2002). Takto poškozené střevo rapidně zmenší svoji plochu,
ztrácí svoji funkci a tělo nezískává dostatek živin z potravy.
Diagnostika živého člověka se provádí prvotně z krve (Downey et al, 2015), následuje
biopsie duodena (Latta, 2012). Pro potvrzení diagnózy je nutná reakce organismu na bezlepkovou
dietu a zlepšení klinického stavu pacienta při jejím dodržování (Latta, 2012). U recentních
i historických populací můžeme provádět genetické vyšetření na přítomnost alel HLA-DQ2
a HLA-DQ8 (Wolters a Wijmenga, 2008).
Stanovení konkrétních alel v systému H L A člověka je možné provádět rozsáhlým sekvenováním
pomocí PCR kitů (například SSP-PCR nebo SSCP-PCR) (Carrington et al, 1992;
Olerup a Zetterquist, 1992). Druhou variantou, která je podstatně levnější, je stanovení konkrétních
alel pomocí specificky navržených primerů. Tuto metodu využili například Gasbarrini
et al. (2012) u historického materiálu ženy z Toskánska a Olerup et al. (1993) u recentních
vzorků z Afriky, Ameriky a Japonska. Následné sekvenování se provádí nejčastěji pomocí
33
ZÁVĚR
metod sekvenování nové generace. Tato metoda byla využita například u neandrtálské populace
(Taškent et al, 2017), u Ôtziho (Keller et al, 2012) a mnohých dalších výzkumů (KrauseKyora
et al, 2018; Pierini et al, 2020). V případě ženy z Toskánska byla použita metoda PCR
v reálném čase (RT-PCR) (Gasbarrini et al, 2012).
Celiakie není pro nemocného jedince pouze negativní, ale má i kladné aspekty. Mezi
možné selekční výhody by mohla patřit vyšší obranyschopnost organismu vůči odolným bakteriálním
druhům (Ferwerda et al, 2009). Díky této vlastnosti se jedinec daleko snadněji vypořádá
se závažnou bakteriální infekcí. Jiné studie ukazují na fakt, že předchozí virová infekce by
mohla jedince ochránit před rozvojem autoimunitních onemocnění včetně celiakie (Lawler et
al, 1994).
V oblasti Sahary je mezi dětmi velice rozšířená podvýživa. Onemocnění celiakií by pravděpodobně
mohlo představovat menší zdravotní riziko pro organismus než primární podvýživa
(Catassi et al, 1999). Tento fakt by mohl souviset se skutečností, že je zde prevalence celiakie
až pětkrát vyšší než v jiných oblastech světa.
V současné době se v Evropě rozšiřuje onemocnění zvané hemochromatóza, které způsobuje
hromadění železa v těle (Aaron, 2011). Jelikož má celiakie opačný efekt na tento prvek,
onemocnění oběma nemocemi zároveň by mohlo mít v konečném výsledku nulový dopad na
zdravotní stav jedince.
Rovněž se ukázalo, že určitá část genomu moderního člověka podmiňující celiakii, která
pochází od neandrtálských populací, by mohla mít kladný vliv na rezistenci k nákaze morem
a HIV (Galvani a Novembre, 2005).
Všechny uvedené selekční výhody by mohly přispívat k pozitivnímu selekčnímu tlaku,
který byl prokázán u určitých alel H L A systému podmiňujících celiakii (Zhernakova et al,
2010). Díky veškerým kladným efektům by se mohl jedinec snadněji dožít vyššího věku na
úkor omezení určitého typu stravy.
34
POUŽITÉ ZDROJE
Použité zdroje
Aaron L. 2011. The last two millennians echo-catastrophes are the driving forces for the potential
genetic advantage mechanisms in celiac disease. MED HYPOTHESES. Vol. 77, str.
773-776. DOI 10.1016/j.mehy.2011.07.034
Adams F. 1856. Extant works of Aretaeus the Cappadocian in London, The Sydenham society.
Alarida K., Harown J., Di Pierro M. R., Drago S., Catassi C. 2010. HLA-DQ2 and-DQ8
genotypes in celiac and healthy Libyan children. DIGEST LIVER DIS. Vol. 42, str. 425-427.
DOI 10.1016/j.dld.2009.09.004
Allmae R., Limbo J. 2010. Skeletal stress-markers in the Early Modern town of Parnu, Estonia.
PAPERS ON ANTHROPOLOGY. Str. 29-48. ISSN 1406-0140
Anvari, S., Miller, J., Yeh, C.-Y., Davis, C. M. 2018. IgE-Mediated Food Allergy. CLTN REV
ALLERG IMMU. Vol. 57, str. 244-260. DOI 10.1007/s 12016-018-8710-3
Behre K. E. 1992. The history of the rye cultivation in Europe. VEG HIST ARCHAEOBOT.
Vol. 1, str. 141-156. DOI 10.1007/bf00191554
Bergseng E., Dorum S., Arntzen M. O., Nielsen M., Nygard S., Buus S., de Souza G. A.,
Sollid L. M. 2015. Different binding motifs of the celiac disease-associated HLA molecules
DQ2.5, DQ2.2, and DQ7.5 revealed by relative quantitative proteomics of endogenous peptide
repertoires. IMMUNOGENETICS. Vol. 67, str. 73-84. DOI 10.1007/s00251-014-0819-9
Beyerlein A., Donnachie E., Ziegler A. G. 2017. Infections in Early Life and Development of
Celiac Disease. A M J EPIDEMIOL. Vol. 186, str. 1277-1280. DOI 10.1093/aje/kwxl90
35
POUŽITÉ ZDROJE
Boyce, J. A., Assa'ad, A., Burks, A. W., Jones, S. M., Sampson, H. A., Wood, R. A., ...
Schwaninger, J. M. 2010. Guidelines for the Diagnosis and Management of Food Allergy in
the United States: Summary of the NIAID-Sponsored Expert Panel Report. J ALLERGY CLIN
IMMUN. Vol. 126(6), str. 1105-1118. DOI 10.1016/j.jaci.2010.10.008
Buyse I., Decorte R., Beans M., Cuppens H., Semana G., Emonds M. P., Marynen P.,
Cassiman J. J. 1993. Rapid DNA typing of class-II HLA antigens using the polymerase chainreaction
and reverse dot blot hybridization. TISSUE ANTIGENS. Vol. 41, str. 1-14. DOI
10.1111/j. 1399-0039.1993.tb01970.x
Carrington M., Miller T., White M., Gerrard B., Stewart C , Dean M., Mann D. 1992.
Typing of HLA-DQA1 and HLA-DQB1 using DNA single-strand conformation polymorphism.
H U M IMMUNOL. Vol. 33, str. 208-212. DOI 10.1016/0198-8859(92)90073-V
Catassi C , Kryszak D., Bhatti B., Sturgeon C , Helzlsouer K., Clipp S. L., Gelfond
D., Puppa E., Sferruzza A., Fasano A. 2010. Natural history of celiac disease autoimmunity
in a USA cohort followed since 1974. ANNALS OF MEDICINE. Vol. 42, str. 530-538. DOI
10.3109/07853890.2010.51425
Catassi C , Ratsch I. M., Gandolfi L., Pratesi R., Fabiáni E., El Asmar R., Frijia M., Bearzi
I., Vizzoni L. 1999. Why is coeliac disease endemis in the people of the Sahara? LANCET.
Vol. 354, str. 647-648. DOI 10.1016/S0140-6736(99)02609-4
Ciclitira P. J., Ellis H. J., Lundin K. EA. 2005. Gluten-free diet - what is toxic? BEST
PRACTRES C L G A . Vol. 19, str. 359-371. DOI 10.1016/j.bpg.2005.01.003
Crosby W. H., Kugler H. W. 1957. Intraluminal biopsy of the small intestine - the intestinal
biopsy capsule. A M J DIG DIS. Vol. 2, str. 236-241. DOI 10.1007/BF02231100
Červenková R. 2006. Celiakie. Praha. Galén. ISBN 80-7262-425-3
36
POUŽITÉ ZDROJE
Dawkins R., Leelayuwat C , Gaudieri S., Tay G., Hui J., Cattley S., Martinez P., Kulski J.
1999. Genomics of the major histocompatibility complex: haplotypes, duplication, retroviruses
and disease. IMMUNOL REV. Vol. 167, str. 275-304. DOI 10.1111/jl600-65x.l999.tb01399.x
Decker E., Hornef M., Stockinger S. 2011. Cesarean delivery is associated with celiac disease
but not inflammatory bowel disease in children. GUT MICROBES. Vol. 2, str. 91-98. DOI
10.4161/gmic.2.2.15414
Di Stefano M., Mengoli C , Bergonzi M., Corraza G. R. 2013. Bone Mass and Mineral Metabolism
Alterations in Adult Celiac Disease: Pathophysiology and Clinical Approach. NUTRIENTS.
Vol. 5, str. 4786-4799. DOI 10.3390/nu5114786
Diamond J. 1998. Guns, germs and steel. Vintage, London.
Down B., Walker-Smith J. 1974. Samuel Gee, Aretaeus, and The Coeliac Affection. BMJ
BRIT MED J. Vol. 2, str. 45-47.
Downey L., Houten R., Murch S., Longson D. 2015. Recognition, assessment and management
of celiac disease: summary of updated NICE guidance. BMJ. Vol. 351. DOI
10.1136/bmj.h4513
Duhring L. A. 1884. Landmark article-dermatitis herpetiformis. JAMA. Vol. 250, str. 212-
216. DOI 10.1001/jama.250.2.212 In
Salmi T. T., Hervonen K., Kautiainen H., Collin P., Renauala T. 2011. Prevalence and incidence
of dermatitis herpetiformis: a 40-year prospective study from Finland. BRIT J DERMATOL.
Vol. 165, str. 354-359. DOI 10.1111/j.1365-2133.2011.10385.x
37
POUŽITÉ ZDROJE
Farré C , Humbert P., Varea V., Aldeguer X., Carnicer J., Carballo M., Gassull M. A.
1999. Serological markers and HLA-DQ2 haplotype among first-degree relatives of celiac patients.
DIGES DIS SCI. Vol. 44(11), str. 2344-2349. DOI 10.1023/a: 1026685527228
Fasano A., Catassi C. 2001. Current approaches to diagnosis and treatment of celiac disease:
An evolving spectrum. GASTROENTEROLOGY. Vol. 120, str. 636-651. DOI
10.1053/gast.2001.22123
Ferwerda B., McCall M. B. B., de Vries M. C , Hopman J., Maiga B., Dolo A., Doumbo
O., Daou M., de Jong D., Jooste L. A. B., Tissingh R. A., Reubsaet F. A. G., Saurwein R.,
van der Meer J. W. M., van der Ven A. J. A. M., Netea M. G. 2009. Caspase-12 and the
Inflammatory Response to Yersinia pestis. PLOS ONE. Vol. 4. DOI 10.1371/jour-
nal.pone.0006870
Fric P., Zavoral M., Dvořáková T. 2013. Choroby způsobené lepkem. Vnitřní lék. 59 (5), str.
1-7.
Friihauf P., Bronský J., Dědek P., Nevoral J., Kotalová R., Sýkora J., Szitányi N., Šebková
A., Zahradníček L. 2016. Celiakie-doporučený postup pro diagnostiku a terapii u dětí a dospívajících.
Ces-slov Pediatr. 71 (3) str. 175-183.
Furon R. Manuel de prehistorie generále. Paris: Payor. 1958 In
Greco L. 1997. From the Neolithic Revolution to Gluten Intolerance: Benefits and Problems
Associated with the Cultivation of Wheat. Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition.
Volume 24, Issue, str. 14-17.
Gabrovská D., Halová I., Chrpová D., Ouhrabková J., Sluková M., Vavreinová S., Faměra
O., Kohout P., Pánek J., Skřivan P. 2016. Obiloviny v lidské výživě. Stručné shrnutí
poznatků se zvýšeným zaměřením na problematiku lepku. Frosapi. ISBN 978-80-87250-28-0
38
POUŽITÉ ZDROJE
Galvani A. P., Novemre J. 2005. The evolutionary history of the CCR5-Delta 32 HlV-resistance
mutation. MICROBES INFECT. Vol. 7, str. 302-309. DOI 10.1016/j.mi-
cinf.2004.12.006
Gasbarrini G., Rickards O., Martinez-Labarga C , Pacciani E., Chilleri F., Laterza L.,
Marangi G., Scaldaferri F., Gasbarrini A. 2012. Origin of celiac disease: How old are predisposing
haplotypes? WORLD J GASTROENTERO. Vol. 18, str. 5300-5304. DOI
10.3748/wjg.vl8.i37.5300
Germain R. N. 1994. MHC-dependent antigen-processing and peptide presentation-providing
ligands for T-lymphocyte activation. CELL. Vol. 76, str. 287-299. DOI 10.1016/0092-
8674(94)90336-0
Gibbons R. 1889. The Coeliac Affection in Children 1 This title is adopted by Dr Gee, who
was the first to direct my attention to the disease, at the Hospital for Sick Children, Great Ormond
Street, and I have therefore thought it best to retain it. EDINBURG MEDICEL JOURNAL.
Vol. 35, str. 321-330.
Gismondi A., D'Agostino A., Di Marco G., Martinez-Labarga C., Leonini V., Rickards
O., Canini A. 2020. Back to the roots: dental calculus analysis of the first documented case of
coeliac disease. ARCHAEOLOGICAL AND ANTHROPOLOGICAL SCIENCES. Vol 12.
DOI 10.1007/sl2520-019-00962-w
Greco L., Mayer M., Grimaldi M., Folio D., Deritis G., Auricchio S. 1985. The effect of
early feeding on the onset of symptoms in cialiac-disease. J PEDIATR GASTR NUTR. Vol. 4,
str. 52-55. DOI 10.1097/00005176-198502000-00010
Greco L. 1997. From the Neolithic Revolution to Gluten Intolerance: Benefits and Problems
Associated with the Cultivation of Wheat. J PEDIATR GASTR NUTR. Vol. 24, str. 14-17.
DOI 10.1097/00005176-199700001 -00005
39
POUŽITÉ ZDROJE
Gujral N., Freeman HJ., Thomson ABR. 2012. Celiac disease: Prevalence, diagnosis, pathogenesis
and treatment. WORD J GASTROENTERO. Vol. 18, str. 6036-6059. DOI
10.3748/wjg.vl8.i42.6036
Hadjivassiliou M., Grünewald R. A., Chattopadhyay A. K., Davies-Jones G. A. B., Gibson
A., Jarratt J. A., Kandier R. H., Lobo A., Powell T., Smith C. M. L. 1998. Clinical, radiological,
neurophysiological, and neuropathological characteristics of gluten ataxia. LANCET.
Vol. 352, str. 1582-1585. DOI 1016/s0140-6736(98)05342-2
Howell W. M., Carte V., Clark B. 2013. The HLA system: immunobiology, HLA typing,
antibody screening and crossmatching techniques. J CLIN PATHOL. Vol. 63, issus 5, str. 387-
390. DOI 10.1136/jcp.2009.072371
Kaminuma O., Suzuki K., Mori A. 2010. Effect of sublingual immunotherapy on antigeninduced
bronchial and nasal inflammation in Mice. INT ARCH ALLERGY EVIM. Vol. 152,
str. 75-78. DOI 10.1159/000312129
Keller A., Graefen A., Ball M., Matzas M., Boisguerin V., Maixner F., Leidinger P., Backes
C , Khairat R., Forster M., Stade B., Franke A., Mayer J., Spangler J., McLaughlin
S., Shah M., Lee C , Harkins T. T., Sartori A., Moreno-Estrada A., Henn B., Sikora M.,
Semino O., Chiaroni J., Rootsi S., Myres N. M., Cabrera V. M., Underhill P. A., Bustamante
C. D., Vigl E. E., Samadelli M., Cipollini G., Haas J., Katus H., O'Connor B. D.,
Carlson M. R. J., Meder B., Blin N., Meese E., Pusch C. M., Zink A. 2012. N ew insights
into the Tyrolean Iceman's origin and phenotype as inferred by whole-genome sequencing.
NAT COMMUN. Vol. 3. DOI 10.1038/ncommsl701
Kemppainen K. M., Lynch K. F., Liu E., Lonnrot M., Simell V., Briese T., Koletzko S.,
Hagopian W., Rewers M., She J. X., Simell O., Toppari J., Ziegler A. G., Akolkar B.,
Krischer J. P., Lernmark A., Hyoty H., Triplett E. W., Agardh D. 2017. Factors That
40
POUŽITÉ ZDROJE
Increase Risk of Celiac Disease Autoimmunity After a Gastrointestinal Infection in Early Life.
CLIN GASTROENTEROL H. Vol. 15, str. 694+. DOI 10.1016/j.cgh.2016.10.033
King R. C , Mulligan P. K., Stansfield W. D. 2013. A dictionary of genetics (8 ed.). Oxford
University Press. ISBN 9780199766444
Klein J. 1986. Natural history of the major histocompatibility complex. New York: John Wiley.
Klein J., Figueroa F. 1986. Evolution of the major histocompatibility complex. CRC CR REV
IMMUNOL. Vol. 6, str. 295-386.
Kohout P. 2006. Diagnostika a léčba celiakie. Interní Med. 7 a 8, str. 324-326.
Krause-Kyora B., Nutsua M., Boehme L., Pierini F., Pedersen D. D., Korneli S. C , Drichel
D., Bonazzi M., Mobus L., Tarp P., Susat J., Bosse E., Willburger B., Schmidt A., Sauter
J., Franke A., Wittig M., Caliebe A., Nothnagel M., Schreiber S., Boldsen J. L., Lenz T.
L., Nebel A. 2018. Ancient DNA study reveals HLA susceptibility locus for leprosy in medieval
Europeans. NAT COMMUN. Vol. 9. DOI 10.1038/s41467-018-03857-x
Latta J. 2012. Celiakie - od screeningu k diagnóze. Interní Med. 14(5) str. 221-223.
Lawler M., Humphries P., O'Farrelly C , Hoey H., Sheils O., Jeffers M., O'Briain D. S.,
Kelleher D. 1994. Adenovirus 12 E l A gene detection by polymerase chain reaction in both the
normal and coeliac duodenum. GUT. Vol. 35, str. 1226-1232. DOI 10.1136/gut.35.9.1226
Lebwohl B., Green P. H. R., Genta R. M. 2015. The coeliac stomach: gastritis in patients
with coeliac disease. ALIMENT PHARM THER. Vol. 42, str. 180-187. DOI
10.1 Ill/apt. 13249
4 1
POUŽITÉ ZDROJE
Lerner A. 2015. Non-nutritional Environmental Factors Associated with Celiac Disease: Infections
and Vaccinations. Vaccines and Autoimmunity. Str. 301—
306. doi: 10.1002/9781118663721 .ch31
Lerner A., Blank M., Shoenfeld Y. 1996. Celiac disease and autoimmunity. ISRAEL J MED
SCI. Vol. 32, str. 33-36.
Lindfors K., Ciacci C , Kurppa K., Lundin K. E. A., Makharia G. K., Meatin M. L.,
Murray J. A., Verdu E. F., Kaukinen K. 2019. Coeliac disease. NAT REV DIS PRIMERS.
Vol. 5. DOI 10.1038/s41572-018-0054-z
Ludvigsson J. F., Ludvigsson J. 2001. Coeliac disease in the father affects the newborn. GUT.
Vol. 49, str. 169-175. DOI 10.1136/gut.49.2.169
Marks J., Shuster S. 1970. Dermatogenic enteropathy. GUT. Vol. 11, str. 292-298. DOI
10.1136/gut. 11.4.292
Marsh N. M. 1992. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine. A molecular
and immunobiologic approach to the spectrum of the gluten sensitivity. GASTROENTEROLOGY.
Vol. 102(1), str. 330-354.
Medrano L. M., Dema B., Lopez-Larios A., Maluenda C , Bodas A., Lopez-Palacios N.,
Figueredo M. A., Fernander-Arquero M., Nunez C. 2012. HLA and Celiac Disease Susceptibility:
New Genetic Factors Bring Open Questions about the HLA Influence and Gene-Dosage
Effects. PLOS ONE. Vol. 7. DOI 10.1371/journal.pone.0048403
Megiorni F., Mora B., Bonamico M., Barbato M., Nenna R., Maiella G., Lulli P., Mazzilli
M. C. 2009. HLA-DQ and risk gradient for celiac disease. HUM IMMUNOL. Vol. 70, str. 55-
59. DOI 10.1016/j.humimm.2008.10.018
42
POUŽITÉ ZDROJE
Monsuur A. J., de Bakker P. I. W., Zhernakova A., Pinto D., Verduijn W., Romanos J.,
Auricchio R., Lopez A., van Heel D. A., Crusius J. B. A., Wijmenga C. 2008. Effective
Detection of Human Leukocyte Antigen Risk Alleles in Celiac Disease Using Tag Single Nucleotide
Polymorphisms. PLOS ONE. DOI 10.1371/journal.pone.0002270
Mustalahti K., Holopainen P., Karell, K., Maki M., Partanen J. 2002. Genetic dissection
between silent and clinically diagnosed symptomatic forms of coeliac disease in multiplex families.
DIG LIVER DIS. Vol. 34, str. 842-842. DOI 10.1016/S1590-8658(02)80253-5
Nesbitt M., Samuel D. 1996. From stample crop to extinction? The archaeology and history of
the Hulled Wheats. Hulled Wheats. Vol. 4, str. 41-100.
Olerup O., Zetterquist H. 1992. HLA-DR typing by PCR amplification with sequence-specific
primers (PCR-SSP) in 2 hours-an alternative to serological DR typing in clinical-practice
including donor-recipient matching in cadaveric transplantation. TISSUE ANTIGENS. Vol.
39, str. 225-235. DOI 10.1111/j. 1399-0039.1992.tb01940.x
Olerup O., Aldener A., Fogdell A. 1993. HLA-DQB1 and HLA-DQA1 typing by PCR amplification
with sequence-specific primers (PCR-SSP) in 2 hours. TISSUE ANTIGENS. Vol.
41, str. 119-134. DOI 10.1111/j.l399-0039.1993.tb01991.x
Oxetenko A. S., Grosolano S. W., Murray J. A., Burgart L. J., Dierkhising R. A., Alexander
J. A. 2002. The insensitivity of endoscopic markers in celiac disease. A M J GASTROENTEROL.
Vol. 97(4), str. 933-8. DOI 10.1111/j.l572-0241.2002.05612.x.
Ôstblom, E., Lilja, G., Ahlstedt, S., van Hage, M., & Wickman, M. 2008. Patterns of quantitative
food-specific IgE-antibodies and reported food hypersensitivity in 4-year-old children.
ALLERGY. Vol. 63, str. 418-424. DOI10.1111/j.l398-9995.2007.01575.x
43
POUŽITÉ ZDROJE
Paulley J. W. 1954. Observations on the aetiology of idipathic steatorrhoea - jejunal and
limph-node biosies. BMJ BRIT MED. Vol. 2, str. 1318-1321. DOI 10.1136/bmj.2.4900.1318
Paveley W. F. 1988. From Aretaeus to Crosby: a history of coeliac disease. BMJ BRIT MED.
Vol. 297, str. 1646-1649. DOI 10.1136/bmj.297.6664.1646
Pierini F., Nutsua M., Böhme L., Ozer O., Bonczarowska J., Susat J., Franke A., Nebel
A., Krause-Kyora B., Lenz T. L. 2020. Targeted analysis of polymorphic loci from lowcoverage
shotgun sequence data allows accurate genotyping of HLA genes in historical human
populations. SCI REP-UK. Vol. 10. DOI 10.1038/s41598-020-64312-w
Plot L. a Amital H. 2009. Infectious associations of Celiac disease. AUTOIMMUN REV. Vol.
8, str. 316-319. DOI 10.1016/j.autrev.2008.10.001
Podhorský V. 1993. Pravěké dějiny Moravy. Edited by Jaromír Kubíček. Brno. Muzejní a
vlastivědná společnost. ISBN 8085048450
Prokopová L. 2008. Celiakie - co má vědět ambulantní internista. Interní med. Vol. 10 (5), str.
233-239.
Radlovič N., Mladenovič M., Lekovič Z., Živanovič D., Brdar R., Radlovič V., Ristič D.,
Pavlovic M., Stojšič Z., Vuletič B., Djurdjevič J., Gajič M. 2009. Effect of Gluten-Free Diet
on the Growth and Nutritional Status of Children with Coeliac Disease. Srpski arhiv za celokupno
lekarstvo. Vol. 137, str. 632-636. DOI 10.2298/SARH0912632R
Ronningen K. S., Spurkland A., Iwe T., Vartdal F., Thorsby E. 1991. Distribution of HLADRB1,
HLA-DQA1 AND HLA-DQB1 alleles and DQA1-DQB1 Genotypes ammmong norwegian
patients with insulin-dependent diabetes-mellitus. TISSUE ANTIGENS. Vol. 37, str. 105-
111. DOI 10.1111/j.l399-0039.1991.tb01854.x
44
POUŽITÉ ZDROJE
Rujner J. 1999. Age at menarche in girls with celiac disease. GINEKOLOGIA POLSKA.
70(5), str. 359-362.
Rysová J., Mašková E., Šmídová Z. 2019. The gluten content in oat products available on the
Czech market. Department of Research, Food Research Institute Prague, Czech Republic.
CZECH J FOOD SCI. Vol. 37, str. 345-350. DOI 10.17221/114/2018-CJFS
Salmi T. T., Hervonen K., Kautiainen H., Collin P., Renauala T. 2011. Prevalence and incidence
of dermatitis herpetiformis: a 40-year prospective study from Finland. BRIT J DERMATOL.
Vol. 165, str. 354-359. DOI 10.1111/j.1365-2133.2011.10385.x
Sams A., Hawks J. 2013. Patterns of Population Differentiation and Natural Selection on the
Celiac Disease Background Risk Network. PLOS ONE. Vol. 8. DOI 10.1371/jour-
nal.pone.0070564
Sapone A., Bai J. C, Ciacci C , Dolinsek J., Green P. HR, Hadjivassiliou M., Kaukinen K.,
Rostami K., Sanders D. S, Schumann M., Ullrich R., Villalta D., Volta U., Catassi C ,
Fasano A. 2012. Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and
classification. BMC MED. Vol. 10. DOI 10.1186/1741-7015-10-13
Shan L., Molberg O., Parrot I., Hausch F., Filiz F., Gray GM., Sollid LM., Khosla C ,
2002. Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue. SCIENCE. Vol. 297, str. 2275-
2279. DOI 10.1126/science. 1074129
Singh P., Arora A., Strand T. A., Leffler D. A., Catassi C , Grenn P. H., Kelly C. P., Ahuja
V., Makharia G. K. 2018. Global prevalence of celiac disease: systematic review and metaanalysis.
CLIN GASTROENEROL H. Vol. 16, str. 823+. DOI 10.1016/j.cgh.2017.06.037
45
POUŽITÉ ZDROJE
Sollid L. M., Markussen G., EK J., Gjerde H., Vartdal F., Thorsby E. 1989. Evidence for
a primary association of celias-disease to a particular HLA-DQ alpha-beta heterodimer. J EXP
MED. Vol. 169, str. 345-350. DOI 10.1084/jem. 169.1.345
Sollid L. M., Lie B. A. 2005. Celiac disease genetics: Current concepts and practical applications.
CLIN GASTROENTEROL H. Vol. 3, str. 843-851. DOI 10.1016/S 1542-3565(05)00532-
X
Taskent R. O., Alioglu N. D., Fer E., Donertas H. M., Somel M., Gokcumen O. 2017. Variation
and functional impact of Neaderthal ancestra in western Asia. GENOME BIOL EVOL.
Vol. 9, str. 3516-3524. DOI 10.1093/gbe/evx216
Troncone R., Catassi C , Lambertini A., Zaniboni MG., Lazzari R., Bottaro G., Magazzu
G., Daddezio M., Mayes M., Mugione P., Guariso G., Cataldo F., Deangelis G., Bonamico
M., Barbato M., Ventura A. 1995. Latent celiac-disease in Italy. ACTA PAEDIATRICA.
Vol. 85, str. 1252-1257. DOI 10.111 l/j.l651-22227.1995.tbl3543.x
Troncone R., Greco L., Mayer M., Paparo F., Caputo N., Micillo M., Mugione P., Auricchio
S. 1996. Latent and potential coeliac disease. ACTA PAEDIATRICA. Vol. 85, str. 10-14.
DOI 10.1111/j. 1651 -2227.1996.tbl4240.x
Van der Meer J. B. 1969. Granular deposits of imunoglobulins in the skin of patients with
dermatitis herpetiformis. An Immunofluorescent study. BR J DERM. Vol. 81, str. 493-503.
Wolters V. M., Wijmenga C. 2008. Genetic background of celiac disease and its clinical implications.
A M J GASTROENTEROL. Vol. 103(1), str. 190-195. DOI 10.1111/j.1572-
0241.2007.01471.x
Zhernakova A., Elbers C. C , Ferwerda B., Romanos J., Trynka G., Dubois P. C , de Kovel
C. G. F., Franke L., Oosting M., Barisani D., Bardella M. T., Joosten L. A. B., Saavalainen
46
POUŽITÉ ZDROJE
P., van Heel D. A., Catassi C , Netea M. G., Wijmenga C. 2010. Evolutionary and Functional
Analysis of Celiac Risk Loci Reveals SH2B3 as a Protective Factor against Bacterial Infection.
A M J H U M GENET. Vol. 86, str. 970-977. DOI 10.1016/j.ajhg.2010.05.004
Zohary D., Hopf M. 1993. Domestication of plants in the Old World. The origin and spread
of cultivated plants in West Asia, Europe and the Nile Valley. Clarendon Press, Oxford, En-
gland.
47